1. Секреції і РЕГУЛЮВАННЯ

Page 5 of 48

Секреції і РЕГУЛЮВАННЯ

Секреція білкових і поліпептидних гормонів контролюється високоспецифічними позаклітинними стимулами. У більшості випадків такі стимули являють собою зміни рівня циркулюючих в крові речовин, що мало б привести до порушення гомеостатичного рівноваги, а гормональні продукти, що вивільняються внаслідок цих змін, діють на відповідні органи-мішені, в результаті чого відновлюється гомеостаз (рис. 3 6). Наприклад, підвищення після прийому їжі кількості глюкози в крові стимулює секрецію інсуліну, який в свою чергу стимулює поглинання глюкози м'язами, в зв'язку з чим вміст глюкози в крові нормалізується. Іншим прикладом служить стимуляція вивільнення паратиреоїдного гормону вже невеликим зниженням рівня кальцію в крові. Виділився при цьому паратиреоїдного гормон діє на свої органи-мішені - кісткову тканину і нирки, сприяючи зворотному надходженню кальцію в позаклітинне рідина. Ці регуляторні процеси включають і ингибиторную петлю зворотного зв'язку, в силу якої продукти, що виробляються органами-мішенями і виділяються в кровотік у відповідь на дію гормонів, гальмують його подальшу секрецію. Наприклад, зниження рівня глюкози в крові гальмує подальшу секрецію інсуліну, а збільшення вмісту кальцію в крові гальмує вивільнення паратиреоїдного гормону. Велике число регуляторних петель зворотного зв'язку може діяти узгоджено, що, наприклад, спостерігається відносно фізіологічної регуляції секреції різних гормонів передньою долею гіпофіза (рис. 3-7). У деяких випадках точна природа стимулу, який бере участь в регуляції секреції гормону, з'ясована недостатньо повно; ця невизначеність стосується, наприклад, «чинників», відповідальних за «спалаху» секреторною активності, що проявляється передньою долею гіпофіза, і контролюючих елементів, керуючих циркадних або добовими ритмами.

Мал. 3-7. Регуляторні петлі зворотного зв'язку в гіпоталамо-гіпофізарної системі. Така регуляція може бути показана на прикладі будь-якого з гіпофізарних гормонів, зокрема ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактину, СТГ.

Остаточні деталі молекулярних процесів сполучення позаклітинних стимулів з секрецією гормону і в кінці кінців з біосинтезу нового гормону, необхідного для заповнення його кількості в залозі, невідомі. У відомих же випадках ці процеси в різних клітинах, які секретують білкові гормони, можуть бути різними. Є, однак, дані про те, що в секреції багатьох гормонів може брати участь загальний механізм сполучення. Цей механізм як 2-го медіатора використовує цАМФ (рис. 3-8). Відповідно до цієї моделі, стимулюючий фактор не проникає в клітину, а взаємодіє з рецептором, розташованим в структурах плазматичноїмембрани. Якимось чином при зв'язуванні з рецептором плазматичної мембрани стимулюючий фактор активує аденілатциклазу, що призводить до утворення 3,5-цАМФ, який в свою чергу перетворює неактивну форму фосфорилюються ферменту - протеїнкінази в активну форму шляхом від'єднання регуляторної субодиниці (PC) від активної каталітичної субодиниці (КС).

Мал. 3-8. Передбачуваний механізм дії поліпептидних гормонів на клітину-мішень. KС - каталітична субодиниця; PC - регуляторна субодиниця. пояснення »

Протеїнкіназа (активна субодиниця) каталізує фосфорилювання певних внутрішньоклітинних білків, причому вважається, що утворюються таким чином фосфорильовані білки відіграють роль в процесах транспорту і секреції гормону, ймовірно, шляхом активації микротрубочек і / або злиття мембран секреторних гранул з плазматичною мембраною. В даний час через відсутність експериментальних доказів перерахованих процесів вони залишаються надзвичайно гіпотетичними. Дійсно, про характер процесів і сил, що беруть участь у внутрішньоклітинному просуванні білків, відомо вкрай мало.

Слід зазначити важливу роль кальцію в секреторному процесі. Потоки кальцію з позаклітинної рідини в клітку, так само як і його потоки з внутрішньоклітинних органел (наприклад, мітохондрій) в цитозоль, тісно пов'язані з секреторними процесами. При дефіциті кальцію в позаклітинній рідині секреція значно гальмується. Можливо, що вхід кальцію в клітину якимось ще не вивченим чином пов'язаний з активацією аденілатциклази.

На секрецію білкових гормонів багатьма ендокринними органами впливають і катехоламіни, що діють через адренергічні рецептори, пов'язані з рецепторами, що реагують на головні стимули. Вважають, що ці адренергические ефекти служать модуляторами секреторною активності, що знаходиться в основному під контролем головних стимулюючих факторів.

З секреторними процесами повинні бути якимось чином пов'язані процеси біосинтезу. Синтез нових молекул гормону необхідний для поповнення витрачених і, навпаки, при зменшенні потреби в секреції мав би гальмуватися і синтез нових молекул гормону, щоб запобігти перевантаженню їм клітини. Мало відомо про клітинних механізмах, що сполучають секреторні процеси з процесами біосинтезу, т. Е. Не ясно, безпосередньо впливають позаклітинні фактори, що регулюють швидкість секреції, на швидкість біосинтезу гормону, або сам по собі процес секреції забезпечує появу регуляторних сигналів, які передаються на окремі етапи біосинтезу . Ступінь сполучення секреторною і биосинтетической активності в конкретній ендокринної залозі в великій мірі може визначатися відносною величиною накопичення гормонів в залозі. Залози, що володіють порівняно великою кількістю гормону, можуть задовольняти потребу в секреції більш тривалий час, ніж залози з меншими запасами його. Судячи по головному морфологічною ознакою секреторних клітин - присутності секреторних гранул, все ендокринні клітини в тій чи іншій мірі володіють запасом гормонів. Ймовірно, такі запасають системи виникли з метою надання ендокринних секреторних клітин властивості буфера або резервуара гормону, який може бути мобілізований на задоволення секреторних потреб протягом дуже короткого часу, без включення механізмів гострого зміни швидкості біосинтезу гормону.

Конкретний етап (або етапи) процесу біосинтезу гормону, на якому здійснюється регуляція цього процесу, в даний час не відомий. Згідно з існуючими уявленнями (див. Рис. 3-1), регуляція могла б відбуватися на одному або декількох рівнях; крім синтезу ДНК (зростання і ділення клітин), ці рівні включають: 1-транскрипцію; 2-посттранскрипційна процеси; 3 - трансляцію; 4 - Посттрансляційні процеси. Клітинний і молекулярний рівні регуляції біосинтезу більшості білкових гормонів ідентифіковані далеко не в тій мірі, яка дозволила б зробити певні висновки. Однак наявні обмежені відомості, що стосуються, наприклад, біосинтезу ПТГ, свідчать про те, що головні об'єкти регуляторних впливів у відповідь на зміну вмісту кальцію в крові локалізуються на рівні поділу клітин і / або транскрипционном етапі. Стимуляція залози в умовах зниження вмісту кальцію призводить, очевидно, до збільшення синтезу РНК і в кінці кінців до гіперплазії залози. У околощітовідной залозі функціонує і 3-й регуляторний механізм на посттрансляционном рівні: зміна внутрішньоклітинного кругоооборота гормону. Таким чином, до сих пір немає достатньо чітких і переконливих даних, які свідчили б про те, що позаклітинні стимули можуть бути відповідальними за зміну швидкості розщеплення биосинтетических попередників або швидкості ініціації і трансляції мРНК, що кодують гормони.