1. Модель цілої клітини
2. принципи моделювання
3. Модель і реальність
4. Див. також
5. Обговорення

У 2012 році журналу Cell вийшла стаття, в якій була представлена ​​математична модель живої клітини. Спочатку я коротко наведу її опис при використанні заміток з Рунета. Потім я представлю статтю 2015 року, де обговорюється питання, як повинні виглядати принципи моделювання живої клітини. На закінчення я розгляну на цьому прикладі загальне питання про те, що слід очікувати від математичної моделі.

Модель цілої клітини

Karr JR, Sanghvi JC, Macklin DN, Gutschow MV, Jacobs JM, Bolival B., Assad-Garcia N., Glass JI, Covert MW A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype. Cell, 2012 150, 389-401
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(12)00776-3

Повний текст статті доступний за посиланням вище. У розділі Images / Data є більш докладний опис математичної моделі на 122 сторінках і анімація, яка показує роботу моделі.

Початкове уявлення про зроблену роботу непогано дано в перекладі замітки з ScienceDaily.

Створено першу в світі повноцінна кібер-модель живого організму
http://www.facepla.net/index.php/mobile-news/1/2561

«Минулого тижня вчені зі Стенфордського університету оголосили про те, що ними була завершена перша в світі повна комп'ютерна модель живого організму. Результати були опубліковані в журналі Cell. Команда дослідників на чолі з Маркусом Коверт, доцентом кафедри біоінженерії в Стенфордському університеті, використовували досягнення, описані більш ніж в 900 наукових роботах для того, щоб врахувати в своїй моделі кожне молекулярне взаємодія, яке відбувається в організмі Mycoplasma genitalium, найпростіших з нині живих бактерій.

Охоплення всієї сукупності життєвих функцій в рамках комп'ютерної моделі - це давня мета досліджень в цій області. Така модель є незамінною в тих випадках, коли питання, що стоять перед вченим, можуть мати лише відповіді, отримані на практиці. Більш того, даний досягнення є першим камінчиком у повноцінному використанні систем автоматизованого проектування в біоінженерії та медицині. »

«Mycoplasma genitalium - це найпростіші бактерії-паразити, відомі часто своїм несприятливим впливом на сечостатеву і дихальну систему людини. Але також ця бактерія відома тим, що має найменший геном з усіх нині живих організмів - всього 525 генів. Навіть кишкова паличка, більш традиційний об'єкт лабораторних досліджень, має 4228 генів. »

«Навіть незважаючи на мінімалізм генома, обсяг інформації для отримання коду віртуальної клітини був величезний. Остаточна модель використовує понад 1900 експериментально визначених параметрів. Для того щоб об'єднати ці розрізнені точки в єдину модель, вчені змоделювали групи біологічних процесів в 28 модулях, кожен з яких має власний алгоритм. Далі ці модулі були пов'язані один з одним, щоб відтворити цілісний механізм функціонування Mycoplasma genitalium. »

Більш детальний розгляд можна знайти на Біомолекула.ру.

Дубина Максим. Народження віртуальної клітинної біології
http://biomolecula.ru/content/1097

'Для того щоб побудувати модель різнорідних клітинних процесів, які відбуваються в живих клітинах на різних масштабах часу, автори статті в Cell [1] використовують оригінальну модульну структуру даних, в якій численні процеси живої клітини розвиваються і взаємодіють один з одним. Модулі, кожен з яких представляє собою окремий клас процесів (наприклад, транскрипція або метаболізм) розроблені, параметризовані і протестовані незалежно один від одного; в кінцевій моделі вони описують залучені в них компоненти на різних рівнях деталізації. Модулі взаємодіють між собою і обмінюються змінними (які всі разом описують внутрішній стан клітини) з інтервалом в одну секунду; розвиток цієї моделі в часі дозволяє виконати моделювання всього клітинного циклу M. genitalium. Модель виявляється дуже точною по ряду ключових пунктів; автори показують, що їх модель дає значення концентрацій метаболітів, які в межах порядку величини збігаються з спостерігаються в живих клітинах. '

'Надзвичайно складна і масштабна модель, побудована авторами роботи [1], - це ключовий крок на шляху створення практичних і надійних методів моделювання клітини. Особливо вражає те, що ця витончена модель дає нам не тільки приблизне кількісне згоду з різноманітними експериментально виміряними параметрами, але і нове розуміння механізмів регуляції біологічних процесів. Тим не менш, ми повинні особливо підкреслити, що ця модель далека від ідеальної «платонічної» моделі M. genitalium. Кожен модуль, що входить в модель, напевно може бути розкритикований з точки зору математичного змісту, проте на даний момент цей підхід досягає оптимального балансу між реалістичністю, обчислювальною складністю і кількістю вільних параметрів. Як звертають увагу самі автори, дана модель являє собою лише перший чорновий начерк, швидше за важливий в якості відправної точки для подальшого уточнення, ніж як модель сама по собі. '

Російською мовою також є стаття, де автор статті (останній у списку авторів) популярно розповідає про зроблену роботу.

Маркус Коверт, Моделювання живий клетікі, В світі науки, 2014 року, N 9.

«Виходячи з усього цього, ми вирішили будувати модель у вигляді сукупності 28 модулів, кожен з яких використовує алгоритм, найкращим чином представляє певний біологічний процес і враховує всі, що ми про нього знаємо. Одержуваний в результаті набір математичних моделей потрібно буде об'єднати в єдине ціле.

Щось подібне я вже робив, коли, будучи студентом, проходив практику на хімічному заводі. Нашій групі потрібно було побудувати блок-схему роботи великий нафтоперегінної установки. Для цього ми використовували цілий пакет програм під назвою HYSYS. Він був влаштований так, що кожну реакцію можна було імітувати окремо, як якщо б вона протікала в ізольованому посудині. За допомогою трубок вихід кожного попереднього судини з'єднувався з входом наступного. Така схема об'єднувала безліч різнорідних хімічних процесів в впорядковану систему з передбачуваним поведінкою.

Аналогічний підхід до деяких модифікацій можна було б використовувати в нашому випадку, зробивши одну важливу спрощує допущення: незважаючи на те що всі описувані біологічні процеси протікають в клітині одночасно, їх хід за період менше секунди незалежний. Тоді ми можемо розділити життя клітини на які відбуваються протягом секунди події, звіряючи все 28 модулів на кожному етапі, щоб уточнити значення всіх параметрів. Наша модель враховувала всі взаємозв'язки біохімічних процесів, наприклад залежність транскрипції і синтезу ДНК від енергії і наявності нуклеотидів, утворених в ході метаболізму, - але в тимчасовому масштабі більше однієї секунди. »

Перед переходом до наступного розділу, я приведу одну цитату зі статті, присвяченій моделюванню бактеріальних спільнот. У ній стаття вище тільки згадується, оскільки незрозуміло як можна перейти від такої моделі однієї клітини до моделі колонії бактерій. Мене проте зацікавив заключний параграф статті.

А. І. Клименко, З. С. Мустафін, А. Д. Чеканцев, Р. К. Зудин, Ю. Г. Матушкин, С. А. Лашин. Сучасні підходи до математичного і комп'ютерного моделювання в мікробіології. Вавіловской журнал генетики та селекції. 2015; 19 (6): 745-752.

«У даній роботі показано, що одним із трендів розвитку даної галузі є об'єднання можливостей різних підходів до моделювання в рамках гібридних або багаторівневих моделей, що дозволяє отримати більш повне знання про таку біологічної системі, як мікробне співтовариство. Однак на цьому шляху існує ряд проблем, пов'язаних як з межуровневом інтеграцією моделей, так і з інтеграцією даних з гетерогенних джерел. Незважаючи на всі ці складності, немає ніяких сумнівів, що дослідникам вдасться їх подолати і вивести моделювання прокариотических спільнот на новий рівень. »

Що, власне кажучи, означає твердження, що всі труднощі вдасться вирішити? Як виглядає ідеал математичної моделі в разі однієї клітини або в разі спільноти бактерій?

принципи моделювання

Jonathan R Karr, Koichi Takahashi and Akira Funahashi, The principles of whole-cell modeling, Current Opinion in Microbiology, 2015-го, Volume 27, Pages 18-24.

Давайте розглянемо, що вчені очікують, від математичної моделі клітини. Ключовим завданням є опис того, як генотип формує фенотип і на цьому шляху пропонуються наступні принципи.

Моделювання індивідуальної клітини

Автори не написали, чому протиставляється цей принцип.

функціональна завершеність

Поведінка визначається взаємодією різних шляхів і генами. Тому модель клітини повинна включати всі функції генів і все клітинні функції.

молекулярна завершеність

Модель описує клітку і оточення як закриту систему. Вона повинна включати взаємодію шляхів і оточення, а не довільні джерела і стоки.

темпоральна завершеність

Модель повинна описувати повний цикл клітини.

біофізика

Модель повинна бути заснована на відомій біофізики та біохімії клітини.

динаміка

Модель повинна передбачати появу виникають динамічних процесів. (Наскільки я зрозумів, мається на увазі гра в вознікаемость нових рівнів організації.)

стохастичность

Модель повинна бути дискретна і стохастичні. Стохастичность важлива для вознікаемості.

видова специфічність

Модель повинна бути заснована на експериментальних даних і представляти певний геном.

економічність

Не треба включати в модель то, що не потрібно.

модулярних

Слід комбінувати між собою відомі подмодели, що описують різні процеси в клітці.

відтворюваність

Інші вчені повинні бути в змозі відтворити модель.

Далі в статті розглядається процес побудови моделі зі статті 2012 року і стаття завершується райдужними перспективами того, що модель всього організму потребують ієрархічної моделі, заснованої на використанні агентів, в рамках якої можна з'єднати разом моделі цілих клітин різних видів.

Модель і реальність

Жива клітина - це хороший приклад для обговорення питання про співвідношення між моделлю і реальності. Під час обговорення моделей у фізиці відбувається мимовільне змішання математики і реальності. Наприклад, запитайте фізиків в чому полягає різниця між електроном і математичною моделлю електрона. Або, що є в електромагнітному полі крім рішення рівнянь Максвелла? Чіткої відповіді немає. Одні скажуть, що реальність полягає саме в математичні об'єкти (яскравий приклад - книга Макс Тегмарк, Наша математична всесвіт). Інші скажуть, що різниця, звичайно, є, але не зовсім зрозуміло, в чому вона полягає.

У разі живої клітини недосконалість існуючих математичних моделей підкреслює явну відмінність між самою клітиною і моделями клітини. Питання проте в тому, що хочуть досягти біологи. У статті, описаної в попередньому розділі, є принципи моделювання, але прямої відповіді на це питання немає.

Припустимо, що математична модель клітини описує експериментальні дані і дозволяє вирішувати різні біоінженерні завдання. Що з цього випливає? Ми по суті справи приходимо до питання про модель і реальності у фізиці, але в біології до цього додаються такі міркування.

Механізм або організм

Цікаве питання: чим є об'єкт дослідження біологів: організмом або механізмом? Наприклад, робот є типовим механізмом і, відповідно, питання можна поставити так: У чому відмінність організму від робота? На цьому шляху важливо пам'ятати, що алгоритмічний опис еквівалентно механізму. Розглянемо гру Життя:

• Є попередній стан системи.
• Є правила переходу.
• Подальше стан системи виходить з попереднього на основі правил переходу.

Модель клітини в статті 2012 року і принципи моделювання в статті 2015 роки цілком укладаються в таку схему. Тоді виходить, що автори моделі бачить різниці між механізмом і організмом. Більш того, можна сказати, що подальший розвиток біології на цьому шляху схоже ототожнюється саме з механістичної моделлю організму.

стохастичность

Стохастичні процеси моделюються за допомогою генератора випадкових чисел. Проте, питання в тому, що відповідає генератору випадкових чисел в реальності. Можливо уявити собі дві відповіді. З одного боку, можна сказати, що стохастичность виникає через незнання умов протікання реальних процесів, тобто, випадковість визначає міру нашого незнання. З іншого боку, можна собі уявити стохастичні процеси як фундаментальні природні явища (Бог грає в кості).

Відповіді біологів про випадковість в біологічних процесах вкрай непослідовні. Хоча слід зазначити, що у фізиці становище не краще. Одні інтерпретують експериментально спостережувану стохастичность квантових процесів як принципову межу природних процесів. Інші стверджує, що квантові процеси детерміновані в рамках многоміровая інтерпретації, а випадковість з'являється від того, що спостерігач не знає, в який всесвіту він знаходиться.

Щоб розсердити біолога, досить запитати його про відміну організму від робота, або поцікавитися його інтерпретацією випадковості в біології.

існування сутностей

Ще раз нагадаю, що ми розглядаємо випадок, коли математична модель працює. Чи можна однак сказати, що в реальному клітці існують підсистеми-модулі, введені в модель статті 2012 року? Або навіть можна поставити питання, як в природі визначається межа між клітиною і оточенням. Абсолютно зрозуміло, як такий поділ відбувається в моделі: вчений говорить, що ось це рівняння описує клітку, це - оточення, а це - взаємодія клітини і оточення. Однак в природі молекулярні взаємодії однакові для молекул усередині і зовні клітини. Більш того, при переході до розгляду молекул знайти чітку межу, що проходить між клітиною і оточенням явно не вдасться. Розглянемо наприклад модель кордону клітини на рівні молекулярної динаміки. Як визначити в даному випадку, які молекули належать клітці, а які ні?

Вознікаемость (emergence)

У біологів, по всій видимості, є надія на те, що в рамках механістичного алгоритму станеться диво і виникнуть нові сутності, які не були закладені в алгоритм. Напрямок Штучна життя побудовано на очікуванні знаходження щось, що нагадує реальне життя, в рамках алгоритму, схожого за структурою на гру Життя. Приблизно також біологи очікують, що якщо взяти модель молекул і молекулярного взаємодії, то по ходу роботи моделі з'явиться життя. Подивимося, як у них це вийде.

Див. також

Про книгу Макса Тегмарк Наша математична всесвіт
http://blog.rudnyi.ru/ru/tag/tegmark

Обговорення

http://evgeniirudnyi.livejournal.com/131042.html