Закінчення. Початок статті читайте в № 1.

Оптимальна концентрація сироваткового заліза при лікуванні анемії у хворих із ХХН

Залізовмісні препарати і препарати епоетину взаємодіють як синергистов. Препарати епоетину стимулюють синтез приблизно 2 млн нових еритроцитів в секунду. При нестачі доступного заліза з кісткового мозку в кров будуть надходити ретикулоцити зі зниженим вмістом гемоглобіну. У свою чергу, наявність адекватної кількості доступного заліза стимулюєеритропоез і скорочує потребу в епоетін [16, 17].

Переваги забезпечення оптимального балансу заліза в організмі хворого з уремією найбільш відчутні на початковому етапі терапії епоетином, коли необхідна корекція рівня гемоглобіну в порівнянні з наступним періодом його підтримки.

На даний момент опубліковано відносно небагато даних, що стосуються всмоктування заліза у пацієнтів з уремією. Здатність до абсорбції заліза з шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у уремічний хворих може бути знижена [1, 16-18]. Однак було виявлено, що здатність до всмоктування заліза у пацієнтів з уремією зберігається на рівні, достатньому для компенсації його щоденних втрат з шлунково-кишкового тракту і з пробами крові для лабораторних аналізів [19], проте, в будь-якому випадку цього недостатньо для відшкодування втрат, пов'язаних з діалізом.

Згідно з переглянутими Європейським рекомендаціям за оптимальною практиці лікування анемії у пацієнтів з ХХН [1] для досягнення і підтримки оптимальних концентрацій гемоглобіну пацієнтам необхідно призначати залізо в кількостях, достатніх для забезпечення наступних порогових значень:

• концентрації феритину в сироватці ≥ 100 мкг / л;

• процентного співвідношення гіпохромних еритроцитів (HRC) ≤ 10% (або насичення трансферину (TSAT) ≥ 20% або вмісту гемоглобіну в ретикулоцитах (CHr) ≥ 29 пг / клітину).

На практиці для досягнення цих мінімальних рекомендованих цільових значень необхідно у всій популяції пацієнтів орієнтуватися на:

• концентрацію феритину в сироватці - 200-500 мкг / л;

• процентне співвідношення гіпохромних еритроцитів ≤ 2,5% (або TSAT ≥ 30-40% або СHR - близько 35 пг / клітину).

Передбачуваний верхня межа сироватковоїконцентрації феритину для всіх пацієнтів становить 800 мкг / л при оптимальному рівні 200-500 мкг / л.

Важливо також враховувати потенціюючий ефект надмірного накопичення заліза в відношенні частоти розвитку і ступеня тяжкості інфекційних ускладнень. В якійсь мірі це пов'язано з порушенням процесу фагоцитозу, проте дане питання залишається до кінця не вивченим. Можливо, що залізо не є тому причиною, так як анемія, гемотрансфузії та вторинна дисфункція селезінки також підвищують ризик виникнення інфекції. Тому хворим з розвиненої бактериемией як і раніше рекомендують скасовувати внутрішньовенне введення препаратів заліза [1, 8].

Опубліковані результати рандомізованих контрольованих досліджень, які свідчать про перевагу внутрішньовенного введення заліза при лікуванні залізодефіцитної анемії у хворих із ХХН [13, 20]. Однак є результати одного рандомізованого контрольованого дослідження, в якому не було відзначено відмінностей між внутрішньовенним (сахарат заліза, 300 мг / міс) і оральним (сульфат заліза, 200 мг 3 рази на добу) застосуванням препаратів заліза у пацієнтів з прогресуючою нирковою недостатністю [21] . Результати дослідження продемонстрували, що интестинальная абсорбція може підтримуватися на рівні, необхідному для компенсації його щоденних втрат з шлунково-кишкового тракту і з пробами крові для лабораторних аналізів [22].

Підводячи підсумки, можна зробити висновок про те, що використання внутрішньовенного шляху введення заліза у пацієнтів з ХХН, особливо у тих з них, які отримують лікування ГД і / або епоетин, більш ефективно, ніж прийом оральних препаратів заліза. Однак з практичної точки зору можливість використання останніх не виключається для пацієнтів з ХХН на переддіалізних етапі.

Немає однозначних рекомендацій щодо частоти призначення препаратів заліза. Пацієнтам в переддіалізних періоді ХХН і хворим, які отримують ПАПД, внутрішньовенні препарати заліза можна вводити з кратністю від 1 разу на тиждень до 1 разу на місяць [1]. У період підтримуючої терапії епоетином необхідність додаткового введення заліза виникає всього 1 раз в 3 місяці. Тим не менш, до цих пір немає однозначних рекомендацій щодо оптимальної частоти призначення препаратів заліза. Це пов'язано з явним недоліком рандомізованих контрольованих досліджень, спрямованих на порівняння ефективності та безпеки різних режимів призначення препаратів заліза.

Оптимальна доза внутрішньовенних препаратів заліза становить 25-150 мг / нед протягом перших 6 місяців терапії епоетином [23].

Опубліковані результати хорошою ефективності такої схеми лікування пацієнтів на переддіалізних етапі: 200 мг заліза 1 раз на тиждень протягом 5 тижнів [20]. Автори більшості досліджень прийшли до висновку про те, що використання більш високих доз внутрішньовенних препаратів заліза дає кращі результати. Однак призначення високих доз внутрішньовенних препаратів заліза є небезпечним і може призвести до пошкодження тканин депозитами заліза, загострення захворювань, пов'язаних з оксидативного стресу, і призводить до розвитку інфекцій.

Вважається за доцільне систематично контролювати сироватковий рівень феритину у пацієнтів, які отримують внутрішньовенні препарати заліза, і відміняти лікування при перевищенні концентрації феритину більше 800 мкг / л [1].

Фази лікування анемії у хворих із ХХН

Лікування анемії з використанням епоетину зазвичай складається з двох фаз: початкової фази корекції і наступної за нею фази підтримуючої терапії [1, 8]. Оптимальна частота призначення епоетину в ці фази лікувального процесу досі чітко не визначена. Епоетін альфа і епоетин бета характеризуються відносно коротким періодом напіввиведення і в більшості випадків призначаються 2-3 рази в тиждень. Також передбачалося призначення цих двох типів епоетину з стислістю 1 раз в тиждень. Однак було висловлено припущення про те, що при такій схемі ефективність пікової концентрації виявиться нетривалої внаслідок швидкого насичення рецепторів до еритропоетину клітин-попередників еритроцитів в кістковому мозку, і до того моменту, коли рецептори знову стануть вільними, сироватковий рівень епоетину виявиться низьким [1].

Епоетін зручно призначати підшкірно як пацієнтам в додіалізному періоді ХХН, так і хворим на ПАПД або перенесли трансплантацію нирки [1, 8]. Однак оптимальна частота його призначення чітко не визначена. У деяких дослідженнях епоетін здатний ефективно купірувати антианемический синдром у пацієнтів з ХХН при його призначенні підшкірно 3 рази на тиждень протягом фази корекції і 1 раз в тиждень в фазу підтримуючої терапії [1].

Швидкість підвищення концентрації гемоглобіну на початковому етапі терапії повинна становити 1-2 г / дл на місяць. Зміна рівня гемоглобіну менш ніж на 1 г / дл вказує на необхідність поетапної щотижневої корекції дози епоетину на 25% в більшу або меншу сторону. Швидкість збільшення концентрації гемоглобіну> 2 г / дл на місяць небажана. В цьому випадку необхідно зниження загальної тижневої дози епоетину на 25-50% або тимчасова відміна препарату. Протягом фази корекції рівень гемоглобіну повинен визначатися кожні 2-4 тижні [1, 8]. Протягом фази підтримуючої терапії при стабілізації рівня гемоглобіну концентрація його повинна визначатися кожні 1-2 місяці; у пацієнтів з ХХН, які не отримують діаліз, ймовірно, можливо і більш рідкісне зміна рівня гемоглобіну.

У проведених раніше контрольованих дослідженнях частота підвищення артеріального тиску і (або) збільшення потреби в антигіпертензивних препаратах у пацієнтів, які отримували епоетин, була на 4,9-21% вище, ніж в групах контролю [24-26]. На переддіалізних етапі рівень діастолічного тиску був вище у тих пацієнтів, у яких досягався вищий цільовий рівень гемоглобіну в порівнянні з хворими тієї ж категорії, але зі звичайними значеннями концентрації гемоглобіну [27, 28].

За нашими даними при наявності факторів ризику систолічною артеріальною гіпертензії (АГ) дозу епоетину слід підвищувати не частіше 1 разу на 1 місяць і не більше ніж на 20 ОД / кг маси тіла, щоб щомісячний приріст гемоглобіну був нижче 1 г / дл (відповідно приріст гематокриту не більше 0,5%). Епоетін бета (Рекормон) добре переносився хворими, серйозних ускладнень нами не відзначено, терапію цим препаратом не довелося скасовувати через неконтрольовану артеріальну гіпертензію. Корекція АГ за допомогою збільшення дози або зміни спектра антигіпертензивних препаратів (препаратами вибору були блокатори кальцієвих каналів) проводилося у 30% хворих [7].

В основі підвищення артеріального тиску у хворих з ХХН лежить недостатня ефективність механізму гіпоксичної вазодилятации, що характеризується переважанням вазоконстрікторних чинників, підвищенням вивільнення ендотеліну і вазоконстрікторних простаноидов, збільшенням чутливості рецепторів до норадреналіну і зниженням активності синтази оксиду азоту.

Слід зазначити, що у хворих із ХХН на додіалізному етапі і активністю системного захворювання (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, системний васкуліт та ін.) Характерні порушення нутрітивного статусу зі зменшенням вироблення еритропоетину відповідно зниження основного обміну. У таких хворих анемія може мати мультифакторний генез (поєднання запалення, білково-енергетичної недостатності і зменшення маси ниркової тканини і відповідно продукції еритропоетину) [11]. У хворих із ХХН при порушеннях нутрітівного статусу можливі також дефіцит заліза і авітамінози (зниження сироваткових концентрацій фолієвої кислоти і вітаміну В12), але виявити їх при первинному обстеженні вдається далеко не завжди. Діагностика та лікування анемії у даних хворих до теперішнього часу не визначено.

література

1. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Cronic Renal Failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 [Suppl. 2]: ii2-ii45.

2. Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504-510.

3. Horl WH, Macdougall IC, Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral // Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 49-61.

4. CodyJ, DalyC, Campbell M.et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review) .In: The Cochrane Library.Issue 3,2003.Update Software, Oxford.

5. Hue JL, St Peter WR, Ebben JP et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients // Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153-1161.

6. Волгіна Г. В., Перепеченних Ю. В., Бікбов Б. Т. та ін. Фактори ризику кардіоваскулярних захворювань у хворих з хронічною нирковою недостатністю // Нефрологія і діаліз.2000; 2,4: 252-259

7. Милованова Л. Ю., Миколаїв А. Ю., Козлова Т. А. та ін. Прогностичне значення ранньої корекції анемії у хворих на хронічну ниркову недостатність // нефроло. і діал. 2004; 1: 54-57.

8. NKF-K / DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37 [Suppl. 1]: s182-s238.

9. Weiss G., Goodnough LT Anemia of Chronic Disease // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011-1023.

10. Єрмоленко В. М., Миколаїв А. Ю. кардіопротектівную ефект препаратів еритропоетину на переддіалізних стадіях хронічної хвороби нирок // Клініцист. 2007; 2: 55-59

11. Козловська Л. В., Рамеев В. В., Чеботарьова Н., Милованов Ю. С., Саркісова І. А. Анемія хронічних захворювань // Лікар. 2006; 4: 17-20.

12. Valderrabano F. Quality of life benefits of early anaemia treatment // Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 23-28.

13. Siverberg DS, Wexler D., Blum M. et al. The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure dy subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 141-146.

14. Furuland H., Linde T., Ahlmen J. et al. A randomized controlled trial of Hb normalisation with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 353-361.

15. Gouva C., Nikolopoulos P., Ionnidis J., Siamopoulos K. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal funtion: a randomized controlled trial // Kidney Int. 2004; 66: 753-760.

16. Єрмоленко В. М., Філатова Н. Н. Фізіологія метаболізму заліза // Анемія. 2004; 1: 3-10.

17. Drueke T., Witko-Sarsat V., Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease // Circulation. 2002; 106: 2212-2217.

18. Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations // Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: S12-S17.

19. Deira J., Martin M., Sanchez S. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis reseiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594-599.

20. Johnson DW, Herzig KA, Gissane R. et al. A prospective crossver trial comparing intermittent intravenous and continuous oral iron supplements in peritoneal dialysis patiens // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 1879-1884.

21. Stroves J., Inglis H., Newstead CG A randomized study of oral vs intravenous iron supplementation in patients with progressive renal isuffiency treated with erythropoietin // Nephrol. Dial. Nransplant. 2001; 16: 967-974.

22. Deira J., Martin M., Sancher S. et al. Evaluation of intestinal iron absorption by indirect methods in patients on hemodialysis receiving oral iron and recombinant human erythropoietin // Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 594-599.

23. Besarab A., Amin N., Ahsan M. et al. Optimisation of epoetin therapy with intravenous iron thrapy in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 530-538.

24. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.

25. Drueke T., Astor BC et al. CREATE (Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Erythropoietin b) // N. Engl. J. Med. 2006; 8: 45-54.

26. Rossert J., Munfer P. et al. Effect of early correction of anemia on the progression of chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2006; 12: 123-130.

27. Singh A., Levin A. et al. CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) // N. Engl. J. Med. 2006; 12: 111-117.

28. Roth D. Smith R., Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777-784.

Ю. С. Милованов, доктор медичних наук, доцент
Л. Ю. Милованова, кандидат медичних наук
І. А. Добросмислов

Клініка нефрології, внутрішніх і професійних хвороб ім Е. М. Тареева, ММА ім. Сеченова, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf